稻盛和夫說：作為人，何謂正確？同樣的，對(duì)于新藥研發(fā)者來說，什么是正確的開發(fā)策略？如何開展創(chuàng)新藥的研發(fā)？在由晶云藥物、晶云星空、予路乾行、木槿化學(xué)聯(lián)合主辦的“從Compound到CMC”為主題的技術(shù)研討會(huì)中，晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO陳敏華博士提出了一個(gè)引人深思的新藥開發(fā)理念——First Time Right（首次正確）。
陳敏華博士從北大同學(xué)孫斌的珠峰登山理念中感悟到“推進(jìn)新藥上市如同攀登珠穆朗瑪峰”，都是一項(xiàng)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高難度并且需要長(zhǎng)期準(zhǔn)備和堅(jiān)持才可能成功的事。設(shè)想一下，成功站上珠穆朗瑪峰之巔，前期需要做怎樣充分且專業(yè)的準(zhǔn)備，從裝備到技能，從教練到向?qū)?，從詳?xì)規(guī)劃到團(tuán)隊(duì)協(xié)作，是需要如何地細(xì)致而準(zhǔn)確，才能使得每一個(gè)環(huán)節(jié)都做到萬無一失，最終登頂。同樣的，推進(jìn)一個(gè)新藥上市，也是一個(gè)艱巨而漫長(zhǎng)的任務(wù)，除了信心與勇氣，新藥公司需要對(duì)它有敬畏之心，做好充分的準(zhǔn)備，并借助專業(yè)的團(tuán)隊(duì)支持，掌握每個(gè)開發(fā)階段常見的風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)對(duì)策略，認(rèn)識(shí)到在環(huán)環(huán)相扣的研發(fā)進(jìn)展中，每一步?jīng)Q策都可能會(huì)影響到最后能否順利“登頂”。
孫斌提出的全新的珠峰商業(yè)登山理念
孫斌，畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系。國(guó)家登山隊(duì)教練，巔峰戶外運(yùn)動(dòng)學(xué)校校長(zhǎng)，登頂過七大洲最高峰，并徒步抵達(dá)南北極點(diǎn)。2019年珠峰春季攀登季總計(jì)11人死亡，孫斌發(fā)表《2019珠峰攀登亂象解讀》一文詳細(xì)分析了攀登珠峰人員死亡的深層原因，并提出了全新的珠峰商業(yè)登山理念。
然而，在實(shí)際的新藥開發(fā)過程中，因?yàn)榉N種現(xiàn)實(shí)因素，有時(shí)候新藥公司過于追求速度，對(duì)早期階段的研究不夠重視，為后續(xù)開發(fā)埋下很多隱患。許多早期埋下的風(fēng)險(xiǎn)，可能在未來某個(gè)階段暴露出來。2018年，Rentschler Biopharma和Leukocare聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于“Formulation in the Drug Development Process”的調(diào)查結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，約60%的受訪者經(jīng)歷過項(xiàng)目因制劑問題導(dǎo)致藥物開發(fā)延誤或失敗，其中，52%的項(xiàng)目延誤超過12個(gè)月，10%的項(xiàng)目因制劑問題完全失敗。為了追求速度，短期看似研發(fā)進(jìn)展加快了，而實(shí)際上項(xiàng)目周期更長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)更高。有些風(fēng)險(xiǎn)甚至在藥品獲批后才暴露出來，這對(duì)項(xiàng)目帶來的損失更大。比如2023年9月發(fā)生的諾華環(huán)孢素口服溶液產(chǎn)品召回事件，以及2021年3月Zydus阿昔洛韋鈉注射液產(chǎn)品召回事件，兩個(gè)案子都是因?yàn)樵诰偷目刂坪凸芾矸矫娉霈F(xiàn)偏差，導(dǎo)致產(chǎn)品不得不召回。
多年來，晶云藥物始終秉持首次正確的理念，致力于為客戶提供最優(yōu)晶型和最佳制劑，減少因前期研究不充分或者策略制定不正確而導(dǎo)致的返工情況的發(fā)生。本文希望通過以下兩個(gè)陳博士分享的客戶案例，讓大家對(duì)晶云藥物秉持的首次正確的開發(fā)理念有更加直觀的感知。
案例一
“以終為始”的晶型篩選和選擇
客戶A某項(xiàng)目在研發(fā)早期，委托其他公司開展的晶型篩選，做了大量篩選試驗(yàn)只得到了溶劑合物，并且該溶劑不可藥用，因此客戶選擇了原料藥無定形的固體形態(tài)進(jìn)行開發(fā)。開發(fā)過程中，客戶有些擔(dān)憂晶型篩選是否全面，于是又委托一家從事晶型預(yù)測(cè)的公司進(jìn)行了理論預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)結(jié)果是該化合物只能形成溶劑合物，得到無水物或者水合物的可能性很小，因此客戶好像吃了一顆定心丸，就放心的繼續(xù)使用無定形進(jìn)行開發(fā)。項(xiàng)目推進(jìn)至臨床II期時(shí)，藥審中心對(duì)客戶選擇無定形提出了質(zhì)疑，詢問其是否進(jìn)行了充分的晶型研究，并要求客戶評(píng)估無定形轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，客戶考慮到無定形制備存在難度，也希望能進(jìn)一步重新評(píng)估找到適合開發(fā)的穩(wěn)定的無水物或者水合物晶型的可能性。在這種背景下，客戶A基于對(duì)不同供應(yīng)商技術(shù)能力的全面比較和評(píng)估，最終選擇了晶云藥物開展該化合物的重新晶型篩選。
晶云藥物結(jié)合客戶原有研究數(shù)據(jù)和藥物分子的特點(diǎn)，科學(xué)設(shè)計(jì)了數(shù)十組晶型篩選條件和實(shí)驗(yàn)，并在3周內(nèi)成功發(fā)現(xiàn)了一個(gè)水合物和一個(gè)無水晶型，其中無水晶型的固態(tài)性質(zhì)、溶解度和穩(wěn)定性均較優(yōu)，具有較好的藥用可開發(fā)性。雖然獲得了一個(gè)滿意的答卷，但這個(gè)結(jié)果卻讓客戶變得很難抉擇，無論是無定形還是理化性質(zhì)優(yōu)異的無水晶型的開發(fā)，在項(xiàng)目已經(jīng)處于臨床II期階段，客戶都將不得不付出更多的研發(fā)費(fèi)用、風(fēng)險(xiǎn)代價(jià)及時(shí)間成本。而這，正是作為助力創(chuàng)新藥研發(fā)的晶云藥物最不愿意看到的。
實(shí)際上，出于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的考慮，藥審中心對(duì)藥物晶型研究的完整性要求非常高。很多公司因?yàn)樵缙诘木脱芯坎粔蛳到y(tǒng)和充分，導(dǎo)致后續(xù)開發(fā)中面臨了更多的挑戰(zhàn)。早期項(xiàng)目開發(fā)，我們要摒棄“差不多思想”，因?yàn)樵缙跊]有解決的問題，到研發(fā)后期會(huì)被放大，放大的結(jié)果是藥品的審批可能會(huì)延期6個(gè)月，12個(gè)月甚至開發(fā)失敗。在早期選擇合作CRO/CDMO和方案時(shí)，僅僅考慮成本和盲目追求速度對(duì)于藥物的全周期來說是短視及缺乏全局觀的。選擇合適的CRO/CDMO公司，開發(fā)首次正確的晶型對(duì)新藥研發(fā)有著至關(guān)重要的作用。新藥研發(fā)任重道遠(yuǎn)，晶云藥物希望能夠?yàn)槊總€(gè)新藥企業(yè)提供系統(tǒng)和全面的晶型篩選和晶型研究方案，以便選擇和開發(fā)首次正確的晶型，從而有效管理和避免后續(xù)開發(fā)中不必要的風(fēng)險(xiǎn)。
案例二
一次到位的CNS藥物
臨床I期片劑開發(fā)
客戶B在開發(fā)一款治療漸凍癥（ALS）的新藥，委托晶云藥物CDMO事業(yè)部（晶云星空）開發(fā)臨床I期制劑?？蛻舻玫降钠渌鸆DMO公司的建議是混懸液制劑開發(fā)成本低且速度快，建議其臨床I期采取Fit-for-purpose的策略，先開發(fā)成混懸液制劑，臨床I期成功后，再開發(fā)片劑或膠囊。但經(jīng)進(jìn)一步溝通發(fā)現(xiàn)，晶云星空提供的支持臨床I期的First Time Right的制劑開發(fā)方案，在周期上和開發(fā)混懸液相當(dāng)，一步到位的同時(shí)費(fèi)用比客戶拿到的第三方混懸液的報(bào)價(jià)還要低30%，于是客戶很快就接受晶云星空的建議，選擇晶云星空開發(fā)片劑或膠囊。而后，客戶基于化合物熔點(diǎn)較低，擔(dān)心做成片劑原料藥在壓片等工藝過程中受熱熔化。晶云星空?qǐng)F(tuán)隊(duì)基于過去在線研究壓片過程溫升的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為如果對(duì)該化合物合理地選擇制劑工藝，在壓片等制劑工藝過程中，溫度并不會(huì)達(dá)到或超過原料藥的熔點(diǎn)，該化合物可以開發(fā)成片劑，且風(fēng)險(xiǎn)可控。為了讓客戶眼見為實(shí)，晶云星空?qǐng)F(tuán)隊(duì)與客戶達(dá)成共識(shí)，在開發(fā)中同步評(píng)估片劑和膠囊。在模型處方的穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)，片劑中原料藥晶型沒有出現(xiàn)熔化和轉(zhuǎn)晶問題。從患者依從性的角度出發(fā)，最后選擇了片劑進(jìn)行后續(xù)的確證批以及最后的臨床樣品生產(chǎn)。
在較短的時(shí)間內(nèi)，晶云星空成功幫助客戶一次性成功開發(fā)了片劑，并通過晶云星空的臨床供應(yīng)中心，按照客戶的臨床方案對(duì)樣品進(jìn)行了包裝，出口并直接運(yùn)送到客戶在澳大利亞的臨床試驗(yàn)中心。因?yàn)榭蛻糸_發(fā)的是一個(gè)First-in-class全新機(jī)理的ALS新藥，該客戶的臨床試驗(yàn)也受到了澳大利亞主流媒體的采訪報(bào)道?？蛻鬋EO在接受媒體記者采訪時(shí)，非常高興和自豪地告訴記者，該藥物是針對(duì)ALS患者的一天一次的片劑，一旦臨床I期成功，在臨床后期將可以同步開展帕金森以及阿爾茲海默爾癥的臨床研究，片劑相較于膠囊或者其他通過注射給藥的劑型相比，將給患者帶來巨大的依從性和使用便利。
不論是在合作早期客戶有既定開發(fā)設(shè)想時(shí)，還是后續(xù)對(duì)化合物的低熔點(diǎn)的顧慮時(shí)，晶云團(tuán)隊(duì)都能夠始終秉持以科學(xué)為基礎(chǔ)，并善用團(tuán)隊(duì)豐富的制劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，不遺余力地從客戶利益最大化的角度為客戶提供最專業(yè)的方案與意見。為了表達(dá)對(duì)晶云團(tuán)隊(duì)的感謝，該客戶CEO專門給晶云藥物陳敏華博士打電話表達(dá)了晶云團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持專業(yè)意見并利用專業(yè)技術(shù)為其項(xiàng)目順利落地的感謝。在晶云順利完成制劑開發(fā)和CTM生產(chǎn)的同時(shí)，客戶花了不到1個(gè)月時(shí)間順利完成了新一輪融資，且已經(jīng)有多家國(guó)際制藥公司對(duì)他們的項(xiàng)目伸來了In-licensing的橄欖枝。同時(shí)該客戶研發(fā)負(fù)責(zé)人專門給陳敏華博士留言表示：“I also have to say that the gratitude goes from me to your group. The formulation group has done a phenomenal job. I always knew that Feng（注：晶云星空CSO李峰博士）is a very bright person but the work he has done and the way he evaluated the compound and created the approach, the dosage route, in my opinion is spectacular. I can't say enough good things about your group but they're just really really super and you can quote me on that any time.”
首次正確的制劑開發(fā)策略
對(duì)藥物開發(fā)至關(guān)重要
新藥公司需要結(jié)合臨床需求、藥物特性、患者依從性、制劑生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟(jì)性等多種因素，選擇最合適的制劑策略。晶云團(tuán)隊(duì)希望的首次正確的臨床I期制劑，是在充分考慮以上各種因素，對(duì)每一個(gè)API分子科學(xué)的量身定制，確定開發(fā)的方向、配方和工藝。同時(shí)keep line-of-sight，對(duì)臨床后期的制劑，包括商業(yè)化的開發(fā)，從全局考慮，做到首次正確，最大限度的避免臨床II期制劑處方的大變動(dòng)，避免不必要的人體橋接試驗(yàn)而導(dǎo)致的客戶開發(fā)歷程的延遲。晶云團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的制劑在臨床I期成功之后，在臨床II期只需要保持該處方或者微調(diào)，而重點(diǎn)放在利用QbD的理念，研究工藝優(yōu)化和設(shè)計(jì)空間。到了臨床III期，研究重點(diǎn)放在工藝放大和進(jìn)一步優(yōu)化上，從而以最高效科學(xué)的方式把新藥分子推送到臨床和商業(yè)化成功的彼岸。
創(chuàng)新藥物研發(fā)是一條漫長(zhǎng)艱苦、充滿機(jī)遇和挑戰(zhàn)的“荊棘路”。這個(gè)過程就如同攀登珠穆朗瑪峰，需要正確的心態(tài)、堅(jiān)定的意志、精湛的技能、最佳的裝備和給力的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，以及始終抱有敬畏之心。俗話說“一步錯(cuò)，步步錯(cuò)”，在新藥研發(fā)的路途上，每一步都不可掉以輕心，每一個(gè)決定都關(guān)乎是否順利“登頂”以及何時(shí)“登頂”，這也是晶云藥物為什么提出“首次正確”的理念?！笆状握_”的策略要求新藥公司在開發(fā)早期，應(yīng)該做到更加全面的研究、充分考慮潛在的風(fēng)險(xiǎn)，每一步都做正確的決策，避免由于早期晶型和制劑選擇不正確或開發(fā)策略不當(dāng)而導(dǎo)致的臨床失敗，以及臨床時(shí)間和投入的浪費(fèi)。
走正確的路，走的更穩(wěn)，
從而更快的走到終點(diǎn)
晶云藥物為客戶提供的首次正確三步走服務(wù)
第一步，針對(duì)先導(dǎo)化合物或候選化合物，充分、準(zhǔn)確地評(píng)估分子的理化性質(zhì)，了解其開發(fā)潛力和風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合藥物的靶點(diǎn)、治療疾病類型和用藥途徑等信息，判斷是否需要采用鹽型還是游離態(tài)，采用傳統(tǒng)制劑還是無定形固體分散體制劑等技術(shù)。準(zhǔn)確的理化性質(zhì)評(píng)估，并對(duì)其開發(fā)潛力做出客觀評(píng)價(jià)。該評(píng)估有助于在先導(dǎo)優(yōu)化或候選化合物階段就客觀了解其通過口服給藥實(shí)現(xiàn)充分生物利用度的可行性。
第二步，在可開發(fā)性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地展開多晶型篩選或鹽型篩選并進(jìn)行準(zhǔn)確表征，最終選擇出最優(yōu)晶型。接著，進(jìn)行全面的處方前研究，了解所選晶型的綜合理化性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、滲透性、結(jié)晶度、工藝可放大性以及原輔料相容性等。這些數(shù)據(jù)不僅有助于為PK/PD和GLP毒理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開發(fā)最優(yōu)處方，同時(shí)也為臨床I期制劑策略制定和配方開發(fā)提供扎實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。
第三步，基于第一步可開發(fā)性評(píng)價(jià)和第二步選擇的最優(yōu)原料藥晶型以及掌握的全面處方前研究數(shù)據(jù)，我們可迅速確定最適合藥物分子特點(diǎn)和目標(biāo)產(chǎn)品需求的首次正確的制劑策略和配方工藝。這確保為臨床I期試驗(yàn)提供首次正確的制劑，減少后續(xù)臨床和商業(yè)化階段的重大產(chǎn)品變更，快速進(jìn)入各個(gè)臨床階段及商業(yè)化進(jìn)程。
“首次正確”的理念提醒我們，只有充分準(zhǔn)備、保持敬畏之心和“以終為始”的原則，才能夠在這場(chǎng)充滿曲折和未知的征途中，高效登上創(chuàng)新藥的巔峰，在山頂一覽眾山小，你會(huì)感激來途中的每一個(gè)決策與堅(jiān)持。晶云藥物是一家致力于藥物晶型研究、制劑研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CRO/CDMO公司。我們?yōu)樾》肿有滤幙蛻籼峁┤娣?wù)，幫助客戶開發(fā)“首次正確”的晶型和制劑，高質(zhì)高效將藥物推進(jìn)到臨床I期試驗(yàn)，乃至后續(xù)階段和商業(yè)化。走正確的路，才能走的更穩(wěn)，從而更快的走到終點(diǎn)。
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